Vito Mannone assinou o seu primeiro contrato com o Arsenal, onde jogou com Arsène Wenger. Ele atuou em 23 jogos com os Gunners, incluindo 7 na Liga dos Campeões. O goleiro italiano também foi emprestado três vezes (uma para o Barsnley, duas para o Hull City) durante seu contrato com os londrinos. Vito Mannone então ficou na Inglaterra, jogando pelo Sunderland e depois pelo Reading. Ele jogou 47 partidas com eles e então se juntou ao Minnesota por empréstimo. O goleiro foi eleito o melhor goleiro da MLS 2019 durante sua passagem pelos Estados Unidos. Vito Mannone então retornou à Europa, para o clube dinamarquês Esbjerg, antes de chegar ao AS Monaco em 11 de setembro de 2020.